转自：生物谷

“操心是咱们的一切，失去操心，就失去了总共。”

—— 埃里克·坎德尔（Eric R. Kandel）

一花一生界，一胞一乾坤。咱们体内的细胞就像咱们每个东说念主，各有其独到的侥幸和身份。细胞的侥幸和身份主要由其独到的基因调控收罗决定和看护1。细胞侥幸决定或看护过程出现造作均可能导致疾病发生。可是，有丝分袂手脚多细胞生物滋长和看护的基石，却给细胞侥幸或身份的跨代领受带来了宏大挑战。细胞在进入有丝分袂后，染色质高度凝集成染色体，绝大广大组成基因调控收罗的元件，如转录因子和染色质重塑因子等，从染色体上剥离或降解，转录行径确实富饶停滞2-4。

跟着其独到基因调控收罗在有丝分袂期的“分化剖判”，细胞好似进入瞬息失忆气象。那么，细胞在退出有丝分袂进入分袂间期时，是奈何精确、实时地重建其独到的基因调控收罗的呢？关乎细胞侥幸或身份的“操心”在有丝分袂期奈何被精确储存，在分袂间期又奈何被实时叫醒呢？

有丝分袂书签被以为是细胞跨代看护其侥幸操心的一种可能战略。特定的转录因子或染色质重塑因子不错在有丝分袂期保留在高度考究的染色体上，手脚书签因子特异“象征”枢纽侥幸基因以促进其转录的快速再行激活，从而确保细胞侥幸操心的精确、实时传递。可是，往常几十年间相干有丝分袂书签的迫切商议确实皆在体外培养的细胞中完成5-7。有丝分袂书签在如神经发育这么复杂生理条款下的生理学功能及分子调控机理已经限制内枢纽的未解之谜。

2024年12月10日，北京大学人命科学学院宋艳课题组在国外闻明学术期刊Molecular Cell上在线发表了题为“TBP bookmarks and preserves neural stem cell fate memory by orchestrating local chromatin architecture” 的最新商议铁心。该商议发咫尺神经发育过程中，转录因子TBP通过招募染色质重塑因子EP400增多局部染色质可及性，手脚有丝分袂书签保留在神经干细胞染色体上，进而看护神经干细胞的侥幸操心。

在前期相干神经干细胞侥幸决定的商议中，宋艳团队发现超等转录蔓延复合体（SEC）手脚“信号放大器”运转神经干细胞细胞侥幸实时、精确的锁定（Liu et al, Dev Cell）8，但对于SEC调控枢纽靶基因转录的分子调控机制还尚不解晰。通过遗传和生化筛选，商议东说念主员发现SEC不错磷酸化转录因子TBP。更出乎预思的是，TBP卵白不错保留在果蝇神经干细胞高度凝华的有丝分袂期染色体上（图1）。为什么TBP大约保留在高度考究的分袂期染色体上？TBP有丝分袂保留的生物学酷爱又是什么？

图1. 书签卵白TBP保留在果蝇神经干细胞分袂期染色体上

通过精细的果蝇分子遗传学、细胞生物学、生死亡学和多组学施行，商议东说念主员发现SEC通过磷酸化修饰调控TBP有丝分袂保留能力，进而促进神经干细胞的自我复制和增殖。由于被SEC磷酸化的TBP大约更灵验地招募染色质重塑子EP400，并在其染色质伙同位点隔壁置换入组卵白变体H2A.Z，进而增多局部染色质通达性，TBP得以在考究的分袂期染色体上保留住来，手脚有丝分袂书签看护神经干细胞自我复制的侥幸操心。

图2. 从发育脑均分离处于不同细胞周期的神经干细胞并进行低细胞进入量多组学分析的施行历程

那么，TBP在神经干细胞分袂期染色体上特异象征了哪些枢纽靶基因，进而确保细胞侥幸操心的精确储存和跨代传递呢？先前凡俗使用的松弛卵白在有丝分袂染色体上保留位点的设施是愚弄药物处置将体外培养细胞的细胞周期同步化并对有丝分袂期细胞加以富集，然后进行多组学分析。

可是，这一设施不适用于体内施行。这项商议建造了一个不依赖药物处置的全新施行决策，结束了从发育脑均分离高纯度有丝分袂期神经干细胞，并进行低细胞进入量的多组学分析（图2）。基于该新技能，商议东说念主员细致精确地松弛了生理条款下TBP在果蝇有丝分袂期神经干细胞中的染色体伙同位点，并绘图了神经干细胞有丝分袂期染色质可及性图谱。

图3. 有丝分袂书签TBP通过调控局部染色质结构看护神经干细胞侥幸操心

要而论之，这项商议发现书签卵白的有丝分袂保留促进神经干细胞自我复制和增殖，初度揭示了有丝分袂书签对神经发育的迫切生理学酷爱，并进展了书签卵白通过调控局部染色质可及性结束染色体保留的新机制（图3）。值得一提的是，该商议建造了一个全新的技能决策，结束对发育脑中书签卵白在染色体上的保留位点的精确松弛。这一新设施将助力有丝分袂书签在其它物种和其它组织器官中的发现过头生理学功能和机制商议的开展。

北京大学人命科学学院博士商议生申钰荧（2020级）为该论文的第一作家。北京大学人命科学学院宋艳商议员为该论文的通信作家。课题组博士后刘琨（已出站）、博士商议生刘婕（2022级）、叶桐桐（2024级）、赵闰祥（2024级）和已毕业的申静雯博士和张如兰博士为本文作念出了迫切孝敬。该商议得回了国度重心研发权略、国度当然科学基金、北大-清华人命科学运筹帷幄中心和细胞增殖与分化熏陶部重心施行室的鼎力支援。

论文运动：

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2024.11.019

原文运动：

https://www.bio.pku.edu.cn/homes/Index/news_cont/22/17532.html

参考文件：

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2. Martinez-Balbas, M.A., Dey, A., Rabindran, S.K., Ozato, K., and Wu, C. (1995). Displacement of sequence-specific transcription factors from mitotic chromatin. Cell 83, 29-38.

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4. Gonzalez, I., Molliex, A., and Navarro, P. (2021). Mitotic memories of gene activity. Curr Opin Cell Biol 69, 41-47.

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6. Kadauke, S., Udugama, M.I., Pawlicki, J.M., Achtman, J.C., Jain, D.P., Cheng, Y., Hardison, R.C., and Blobel, G.A. (2012). Tissue-specific mitotic bookmarking by hematopoietic transcription factor GATA1. Cell 150, 725-737.

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（转自：生物谷）